揭开六年之谜
60 多年来，二甲双胍一直是 2 型糖尿病治疗的基石，是一种被誉为延长和改善全世界数百万人生命的制药主力。它主要通过作用于肝脏和肠道来降低血糖的功效已得到充分证明。然而，虚构的“全球代谢研究所”(GIMR) 的研究人员与“苏黎世大学神经生物学系”合作，本周报告了一项突破性的发现，揭示了一条以前隐藏的深刻途径：二甲双胍直接在大脑中发挥作用，从根本上改变了我们对其作用机制的理解，并为糖尿病治疗开辟了前所未有的途径。
于 10 月 24 日发表在著名杂志细胞代谢上， 2023 年，该研究详细介绍了二甲双胍如何关闭大脑中的特定蛋白质并随后激活葡萄糖感应神经元网络。中枢神经系统中这种复杂的相互作用在调节血糖方面发挥着至关重要的作用，这一发现在内分泌学和神经科学界引起了轩然大波。首席研究员安雅·夏尔马 (Anya Sharma) 博士在新闻发布会上表示：“这不仅仅是一个渐进的发现；这是一个范式转变。我们深入研究了医学上最常见的药物之一，发现了一个全新的作用阶段，几十年来它一直在我们眼皮子底下协调代谢控制。”
大脑代谢指挥中心一瞥
人类大脑，尽管消耗了很大一部分身体的能量，也充当着复杂的代谢指挥中心。它持续监测营养水平并协调激素反应以维持葡萄糖稳态。在此发现之前，二甲双胍的主要已知作用包括减少肝脏的葡萄糖生成（糖异生）和减少肠道的葡萄糖吸收。虽然这些机制无疑至关重要，但由神经生物学家 Kai Hansen 博士领导的 GIMR 团队的工作展示了一种关键的、直接的神经干预。
该研究查明了一种以前未表征的蛋白质，该团队暂时将其命名为“糖神经调节蛋白”(GNRP)，它存在于下丘脑的特定区域——下丘脑是一个以其在饥饿、饱腹感和代谢调节中的作用而闻名的大脑区域。研究表明二甲双胍直接抑制GNRP活性。这种抑制反过来会导致特定神经元群的激活，特别是阿片黑皮素原 (POMC) 神经元，它们因其在食欲抑制和能量消耗中的作用而闻名。二甲双胍激活这些神经元似乎会发出增强外周胰岛素敏感性并减少肝葡萄糖输出的信号，从而对整体血糖控制做出重大贡献。
重新定义二甲双胍的作用机制
这一发现的意义是深远的。据国际糖尿病联合会称，60 年来，二甲双胍一直是抗击 2 型糖尿病的值得信赖的盟友，2 型糖尿病是一种影响全球超过 4.2 亿人的慢性疾病。其功效很大程度上归因于其对周围组织的影响。然而，新的研究结果表明，二甲双胍的降血糖能力很大一部分可能源于其中枢神经系统的作用，它是大脑和身体新陈代谢之间的重要桥梁。
“这就像在你已经驾驶了几十年的汽车中发现了第二个引擎，”GIMR 内分泌科主任 David Chen 博士解释道。 “我们知道它有效，但现在我们知道它更加复杂。这种大脑通路可能解释了观察到的患者对二甲双胍反应的一些变异性，以及它的一些潜在的不太为人所知的好处，例如其轻微的食欲抑制作用，甚至其新兴的抗癌特性。”该研究涉及复杂的动物模型和离体人脑组织分析，证实二甲双胍对 GNRP 的直接结合和抑制作用。
为未来的糖尿病治疗铺平道路
这一发现为药物开发开辟了令人兴奋的新途径。了解大脑中精确的分子和神经靶标可能有助于设计出专门调节 GNRP-POMC 通路的新型药物，从而有可能为 2 型糖尿病提供更有效或更有针对性的治疗。这些新药还可能减少胃肠道副作用，这是二甲双胍使用者普遍抱怨的问题，因为它们可以最大限度地减少外周暴露，同时最大化中枢作用。
此外，这一发现可能为利用二甲双胍的传统外周作用及其新发现的中枢作用的联合疗法铺平道路，从而实现更全面的代谢控制。研究人员已经在讨论与现有 GLP-1 受体激动剂的潜在协同作用，这些激动剂也具有已知的中枢作用。
下一步：研究和现实世界影响
GIMR 团队现在专注于进一步阐明 GNRP 抑制和 POMC 神经元激活的下游效应。鉴于大脑在代谢健康中的广泛作用，未来的研究将探讨糖尿病以外的长期神经影响和潜在的治疗应用。使用先进的神经影像技术研究二甲双胍对人类受试者的中心作用的临床试验预计将在未来 18-24 个月内开始。
这一具有里程碑意义的发现有力地提醒我们，即使是最成熟的药物也蕴藏着等待揭开的秘密。 60 年后，二甲双胍继续带来惊喜和启发，预示着未来糖尿病治疗不仅更有效，而且更精确地适应我们大脑和身体之间错综复杂的舞蹈。
