Скрытая проблема в лечении рака
Кембридж, Великобритания – Совершив значительный прорыв, который может по-новому определить персонализированную терапию рака, ученые из Кембриджского института онкологических исследований Великобритании при Кембриджском университете открыли ранее неизвестный механизм, объясняющий, почему мощные противораковые препараты часто не оказывают одинакового действия на всех пациентов. Их результаты, опубликованные в престижном журнале Nature Cell Biology 26 октября 2023 года, показывают, что лизосомы – крошечные органеллы внутри опухолевых клеток, в первую очередь известные как утилизаторы отходов – могут действовать как клеточные ловушки, изолируя терапевтические агенты и создавая неравномерное распределение лекарства там, где оно больше всего необходимо.
На протяжении десятилетий онкологи боролись с разочаровывающей реальностью различной реакции на лекарства. В то время как у некоторых пациентов наблюдаются резкие ремиссии, другие с, казалось бы, идентичными видами рака практически не видят пользы от того же лечения. Это новое исследование, проведенное доктором Эларой Вэнс и профессором Цзянь Ли, проливает критический свет на одну из биологических причин этой изменчивости, особенно при высокоагрессивных формах рака, таких как аденокарцинома поджелудочной железы и некоторых формах тройного негативного рака молочной железы, где устойчивость к лекарствам является основным клиническим препятствием.
«Мы всегда знали, что устойчивость к лекарствам сложна и часто объясняется генетическими мутациями или откачивающими насосами, которые активно вытесняют лекарства из клеток», — объясняет доктор Вэнс. старший научный сотрудник института. "Но наше открытие указывает на фундаментальный физический барьер внутри самой опухолевой клетки. Некоторые лекарства, попав внутрь раковых клеток, запираются в лизосомах, образуя то, что мы назвали "резервуарами медленного высвобождения". Это означает, что некоторые части опухоли сильно насыщаются лекарством, в то время как другие почти не затрагиваются, что позволяет очагам раковых клеток выживать и в конечном итоге возобновить рост".
Неожиданная роль лизосом как лекарства Хранилище
Лизосомы — это мембраносвязанные органеллы, содержащие пищеварительные ферменты, жизненно важные для расщепления отходов и клеточного мусора. Это центры переработки клеток. Однако команда доктора Вэнса и профессора Ли обнаружила, что лизосомы не просто обрабатывают определенные классы лекарств от рака, включая некоторые химиотерапевтические препараты на основе антрациклинов, такие как доксорубицин, и некоторые таргетные методы лечения; они их накапливают. Вместо того, чтобы расщепляться или высвобождаться для воздействия на важные клеточные процессы, лекарства оказываются в ловушке.
Используя передовые методы визуализации и количественную протеомику, исследователи заметили, что лизосомы, содержащие лекарства, увеличиваются в размерах, эффективно выводя терапевтический агент из циркуляции внутри цитоплазмы клетки, где он должен действовать. Эта секвестрация приводит к резким различиям в концентрации лекарственного средства в микроокружении опухоли. Может показаться, что раковая клетка получила высокую дозу, но если значительная ее часть задерживается в лизосомах, функционально доступная доза резко снижается.
«Представьте, что вы пытаетесь полить сад, но половина воды застревает в шланге, прежде чем достигнет растений», — иллюстрирует профессор Ли, руководитель группы молекулярной онкологии. "По сути, это то, что здесь происходит. Лекарство вводится, оно проникает в клетку, но его эффективное распределение серьезно нарушается этими лизосомальными компартментами. Такое неравномерное воздействие создает мощное давление отбора, позволяя менее подверженным воздействию, устойчивым к лекарствам клеткам процветать". Исследовательская группа полагает, что понимание этого механизма лизосомального захвата может привести к разработке более адаптированных стратегий лечения.
Одним из непосредственных применений может стать стратификация пациентов. Выявив опухоли или даже отдельные раковые клетки с высокой склонностью к лизосомальной секвестрации лекарств, врачи потенциально могут корректировать дозировки лекарств, выбирать альтернативные методы лечения или комбинировать лечение с агентами, которые модулируют лизосомальную функцию. Например, препараты, которые, как известно, нарушают целостность лизосом или предотвращают проникновение лекарств в эти органеллы, могут вводиться совместно для повышения эффективности существующих химиотерапевтических методов.
«Речь идет не просто о понимании проблемы, речь идет об определении новой мишени», — подчеркивает доктор Вэнс. "Теперь мы можем изучить способы либо модифицировать существующие лекарства, чтобы обойти лизосомальные ловушки, либо разработать новые соединения, которые специально противодействуют этой секвестрации. Кроме того, могут быть разработаны диагностические инструменты для проверки опухолей пациентов на предмет этого явления, что позволит с самого начала разрабатывать по-настоящему персонализированные планы лечения".
Хотя до клинического применения еще несколько лет, исследование представляет собой важную часть головоломки в продолжающейся борьбе с раком. Это подчеркивает сложную клеточную биологию, играющую роль в реакции на лекарства, и дает новую надежду пациентам, которые сталкиваются с ограниченными возможностями лечения из-за лекарственной устойчивости.
Будущее более эффективных методов лечения
Команда из Кембриджского института онкологических исследований Великобритании уже проводит последующие исследования, концентрируясь на выявлении конкретных химических свойств, которые делают определенные лекарства восприимчивыми к лизосомальному захвату, и изучении соединений, которые могут обратить вспять или предотвратить этот процесс. Это фундаментальное понимание клеточной фармакологии может изменить способы разработки, тестирования и применения противораковых лекарств, приблизив будущее, в котором каждый пациент получит наиболее эффективное лечение своего уникального рака.
