Un desafío oculto en el tratamiento del cáncer
Cambridge, Reino Unido – En un avance significativo que podría redefinir la terapia personalizada contra el cáncer, los científicos del Instituto Cambridge de Investigación del Cáncer del Reino Unido de la Universidad de Cambridge han descubierto un mecanismo previamente desconocido que explica por qué los potentes medicamentos contra el cáncer a menudo no funcionan igual de bien en todos los pacientes. Sus hallazgos, publicados en la prestigiosa revista Nature Cell Biology el 26 de octubre de 2023, revelan que los lisosomas (pequeños orgánulos dentro de las células tumorales conocidos principalmente por la eliminación de desechos) pueden actuar como trampas celulares, secuestrando agentes terapéuticos y creando una distribución desigual del fármaco donde más se necesita.
Durante décadas, los oncólogos han lidiado con la frustrante realidad de una respuesta variable al fármaco. Mientras que algunos pacientes experimentan remisiones espectaculares, otros con cánceres aparentemente idénticos ven poco o ningún beneficio del mismo tratamiento. Esta nueva investigación, dirigida por la Dra. Elara Vance y el profesor Jian Li, arroja luz crítica sobre una de las razones biológicas detrás de esta variabilidad, particularmente en cánceres altamente agresivos como el adenocarcinoma de páncreas y ciertas formas de cáncer de mama triple negativo, donde la resistencia a los medicamentos es un obstáculo clínico importante.
“Siempre hemos sabido que la resistencia a los medicamentos es compleja, a menudo atribuida a mutaciones genéticas o bombas de eflujo que expulsan activamente los medicamentos de las células”, explica el Dr. Vance, investigador principal. en el instituto. "Pero nuestro descubrimiento apunta a una barrera física fundamental dentro de la propia célula tumoral. Ciertos medicamentos, una vez dentro de las células cancerosas, quedan encerrados en los lisosomas, formando lo que hemos denominado 'reservorios de liberación lenta'. Esto significa que algunas partes del tumor están muy saturadas con el fármaco, mientras que otras apenas se tocan, lo que permite que bolsas de células cancerosas sobrevivan y eventualmente vuelvan a crecer".
El papel inesperado del lisosoma como bóveda de fármacos
Lisosomas son orgánulos unidos a membranas que contienen enzimas digestivas, vitales para descomponer materiales de desecho y desechos celulares. Son los centros de reciclaje de la célula. Sin embargo, el equipo del Dr. Vance y el profesor Li descubrió que para clases específicas de medicamentos contra el cáncer, incluidas algunas quimioterapias basadas en antraciclina como la doxorrubicina y ciertas terapias dirigidas, los lisosomas no solo los procesan; los acumulan. En lugar de descomponerse o liberarse para atacar procesos celulares esenciales, los fármacos quedan atrapados.
Utilizando técnicas de imagen avanzadas y proteómica cuantitativa, los investigadores observaron que estos lisosomas cargados de fármacos aumentan de tamaño, eliminando eficazmente el agente terapéutico de la circulación dentro del citoplasma de la célula, donde necesita actuar. Este secuestro conduce a marcadas diferencias en la concentración del fármaco en todo el microambiente del tumor. Puede parecer que una célula cancerosa ha recibido una dosis alta, pero si una porción significativa queda atrapada en los lisosomas, la dosis funcionalmente disponible se reduce drásticamente.
“Imagínese que intentamos regar un jardín, pero la mitad del agua se queda atrapada en la manguera antes de llegar a las plantas”, ilustra el profesor Li, jefe del Grupo de Oncología Molecular. "Eso es esencialmente lo que está sucediendo aquí. El fármaco se administra, ingresa a la célula, pero su distribución efectiva se ve gravemente comprometida por estos compartimentos lisosomales. Esta exposición desigual crea una poderosa presión de selección, lo que permite que prosperen las células menos expuestas y resistentes a los medicamentos".
Allanando el camino para la oncología de precisión
Las implicaciones de este descubrimiento son profundas y ofrecen nuevas vías para combatir la resistencia a los medicamentos y mejorar los resultados de los pacientes. El equipo de investigación cree que comprender este mecanismo de atrapamiento lisosomal podría conducir al desarrollo de estrategias de tratamiento más personalizadas.
Una aplicación inmediata podría ser la estratificación de pacientes. Al identificar tumores o incluso células cancerosas individuales con una alta propensión al secuestro de fármacos lisosomales, los médicos podrían potencialmente ajustar las dosis de los medicamentos, elegir terapias alternativas o combinar tratamientos con agentes que modulen la función lisosomal. Por ejemplo, se podrían coadministrar fármacos que alteran la integridad lisosomal o previenen la absorción de fármacos en estos orgánulos para mejorar la eficacia de las quimioterapias existentes.
“No se trata sólo de comprender un problema; se trata de identificar un nuevo objetivo”, enfatiza el Dr. Vance. "Ahora podemos explorar formas de modificar los medicamentos existentes para evitar el atrapamiento lisosomal o desarrollar nuevos compuestos que contrarresten específicamente este secuestro. Además, se podrían desarrollar herramientas de diagnóstico para detectar este fenómeno en los tumores de los pacientes, permitiendo planes de tratamiento verdaderamente personalizados desde el principio".
Si bien aún faltan varios años para las aplicaciones clínicas, la investigación proporciona una pieza crucial del rompecabezas en la lucha en curso contra el cáncer. Subraya la intrincada biología celular que interviene en la respuesta a los medicamentos y ofrece renovadas esperanzas para los pacientes que enfrentan opciones de tratamiento limitadas debido a la resistencia a los medicamentos.
Un futuro de terapias más efectivas
El equipo del Cancer Research UK Cambridge Institute ya está llevando a cabo estudios de seguimiento, centrándose en identificar las propiedades químicas específicas que hacen que ciertos medicamentos sean susceptibles al atrapamiento lisosomal y explorando compuestos que pueden revertir o prevenir este proceso. Esta visión fundamental de la farmacología celular tiene el potencial de transformar la forma en que se diseñan, prueban y, en última instancia, administran los medicamentos contra el cáncer, acercándose a un futuro en el que cada paciente reciba el tratamiento más eficaz para su cáncer específico.
